Chapitre 6. Histoire naturelle du cancer
Auteur : Arnaud Uguen
Plan du chapitre
• Un processus multi-étapes
• Avant le cancer : états précancéreux et phase initiale du cancer
• Invasion locale du cancer
• Extension à distance du cancer : dissémination métastatique
• Régression du cancer
• Classification pTNM
Pré-requis
Connaissance du chapitre 5 « Généralités sur les tumeurs. Cellule et tissus cancéreux. »
Objectifs
• Connaître et savoir décrire les principales phases de l'histoire naturelle du cancer.
• Connaître les mécanismes qui conditionnent la poursuite de la progression/la régression du cancer.
• Connaître le principe de la classification pTNM.
Un processus multi-étapes
L'histoire naturelle d'un cancer peut être divisée en plusieurs phases :
• une phase d'états précancéreux, en amont de toute infiltration tissulaire ;
• une phase d'infiltration locale pour former une tumeur primitive ;
• une phase de dissémination à distance métastatique ;
• parfois, une régression d'une ou plusieurs tumeurs.
Un cancer dérive d'une cellule cancéreuse ayant acquis, tel qu'évoqué au chapitre précédent, des capacités de division cellulaire accrues résultant d'un déséquilibre en faveur des mécanismes pro-tumoraux oncogéniques par rapport aux mécanismes suppresseurs de tumeurs. Ce déséquilibre est le résultat d'un processus multi-étapes d'amont (on parlera de « séquence oncogénique ») avec acquisition d'altérations moléculaires successives, certaines préexistantes chez l'hôte, d'autres sous l'influence de facteurs cancérigènes, conférant aux cellules des capacités accrues de multiplication et de survie dans le tissu. Il se produit ainsi à partir d'une cellule cancéreuse une expansion clonale qui se poursuit tout au long de la progression du cancer, avec l'émergence de sous-clones. Au fil des divisions, la cellule acquiert de nouvelles altérations de l'ADN, dont la majorité sont sans effet (bystander), mais certaines sont incompatibles avec la survie cellulaire, ou au contraire favorisent la progression tumorale (driver) avec émergence de nouveaux clones tumoraux. La progression du cancer est ainsi un processus continu de multiplication et de sélection de clones hétérogènes de cellules cancéreuses les plus adaptées à l'environnement tissulaire (Figure 06.01).
Avant le cancer : états précancéreux et phase initiale du cancer
Il faut d'emblée distinguer parmi les états précancéreux les conditions précancéreuses et les lésions précancéreuses .
Une condition précancéreuse est un état clinique associé à un risque significativement accru de survenue de cancer et permet donc de déterminer une population à risque de développer un cancer donné. C'est par exemple le cas du tabagisme, de l'exposition professionnelle à un carcinogène (ex. : amiante) ou encore d'un syndrome de prédisposition génétique à un cancer donné.
La lésion précancéreuse correspond à une lésion histopathologique détectable associée à une fréquence accrue d'apparition d'un cancer.
Parmi les lésions précancéreuses (principalement identifiées dans les épithéliums), certaines sont qualifiées de dysplasies précancéreuses ou encore de néoplasies intra-épithéliales. Il s'agit de proliférations cellulaires ayant déjà accumulé certaines caractéristiques moléculaires et morphologiques des cellules cancéreuses, mais dont la multiplication reste cantonnée à l'épithélium, sans franchissement de la membrane basale. Ces lésions peuvent survenir en contexte d'inflammation chronique (ex. : gastrite à Helicobacter pylori), d'infection à virus oncogène (ex : condylome à Human Papilloma Virus) ou au sein de tumeurs bénignes (ex. : adénomes coliques). Les cellules « dysplasiques » présentent ainsi des anomalies rappelant le cancer du point de vue architectural (augmentation de la densité cellulaire, diminution de la différenciation et anomalies de polarité cellulaire avec une désorganisation de l'épithélium) et du point de vue cytologique (nombre de mitoses augmenté traduisant une prolifération cellulaire accrue, augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique, anisocytose et anisocaryose). Selon l'importance de ces anomalies, on parlera de dysplasie (ou néoplasie intra-épithéliale) :
• de bas grade : anomalies peu marquées, avec un plus faible risque d'évolution vers le cancer ;
• de haut grade : anomalies marquées, avec un risque accru d'évolution vers le cancer ;
• à l'extrême, de lésions de « cancer in situ », en ce sens que les cellules ont des caractéristiques morphologiques de cellules cancéreuses mais que la prolifération ne franchit pas la membrane basale de l'épithélium (et n'infiltre donc pas les tissus sous-épithéliaux). On parle en général de "carcinome in situ" puisque la prolifération tumorale intra-épithéliale est le plus souvent constituée de cellules épithéliales.
Certaines lésions précancéreuses « non dysplasiques » ne sont pas associées à ces anomalies architecturales et cytologiques rappelant celles du cancer : ce sont par exemple les cicatrices de radiodermite, qui prédisposent à la survenue de carcinomes. Mais il existe également des lésions précancéreuses sans caractère dysplasique s'inscrivant clairement dans l'initiation d'une séquence oncogénique, en amont des lésions dysplasiques : c'est par exemple le cas d'une métaplasie glandulaire intestinale dans l'œsophage distal (endobrachyœsophage) qui peut faire le lit du développement ultérieur de lésions de dysplasie glandulaire de bas grade, puis de haut grade, puis d'un cancer de type adénocarcinome (séquence illustrée sur la figure 06.02).
endothélium marquant les cellules endothéliales en brun : noter les amas de cellules tumorales entourés d'endothélium (flèches).
Les lésions précancéreuses peuvent être suspectées sur des aspects cliniques ou faire l'objet de dépistage systématique, même en l'absence de lésion clinique évidente chez une population définie comme à risque. Elles seront alors diagnostiquées par un examen anatomopathologique ou cytologique sur les critères morphologiques évoqués précédemment, ce qui permet d'en faire le diagnostic et de réaliser un traitement local préventif du cancer à un stade très précoce de l'histoire du cancer. En effet, à ce stade de lésions précancéreuses, le risque d'évolution métastatique qui fait la gravité de la maladie cancéreuse est nul, ce qui souligne l'intérêt de la reconnaissance et de la prise en charge précoce de ces lésions précancéreuses.
Remarque : le terme de dysplasie a également un deuxième sens en dehors des lésions précancéreuses pour désigner toute lésion résultant d'une anomalie de développement d'un tissu, organe ou partie de l'organisme.
Invasion locale du cancer
Les cellules qui prolifèrent forment une masse tumorale qui, d'initialement intra-épithéliale (on parle alors de carcinome in situ), va véritablement passer au stade de carcinome infiltrant en franchissant la membrane basale et en infiltrant le tissu conjonctif sous-jacent (cf. Figure 06.02).
Cette infiltration est permise par une modulation de l'expression des molécules d'adhérence inter-cellulaires, la sécrétion de protéases dégradant membrane basale et matrice extracellulaire et une migration des cellules tumorales grâce à la formation de pseudopodes par les cellules et orientée par divers facteurs chimiotactiques, cytokines, et facteurs de croissance et par la teneur en oxygène du tissu.
Les cellules tumorales progressent ainsi par destruction et remodelage de la matrice conjonctive (on parlera de stroma tumoral pour désigner le tissu de soutien de la prolifération cancéreuse) avec une progression qui peut être entravée ou facilitée en fonction des tissus rencontrés : plus aisée dans le conjonctif lâche, les capillaires, parois veineuses et espaces péri-nerveux qu'au contact des tissus squelettiques par exemple. Le cancer peut ainsi progresser localement de façon microscopique très à distance de la masse tumorale individualisée cliniquement ou macroscopiquement, et être alors à l'origine de récidives locales en cas d'exérèse chirurgicale insuffisamment large.
L'infiltration tumorale occasionne des interactions entre les cellules cancéreuses et le système immunitaire, censé les éliminer. En effet, l'accumulation de mutations dans le génome des cellules cancéreuses, de natures et nombres variables d'une tumeur à une autre (on parlera de charge mutationnelle pour quantifier ces mutations), peut aboutir à la synthèse par les cellules cancéreuses de protéines anormales et identifiées comme telles par le système immunitaire dont le rôle est d'éliminer ces éléments cellulaires anormaux. L'infiltrat immunitaire au sein du stroma tumoral est variable d'un type de cancer à un autre en abondance, répartition et composition cellulaire. Néanmoins, il apparaît que la réaction immunitaire anti-tumorale a en commun d'être partiellement inhibée, prise à défaut, dans tous les cancers, la poursuite de la croissance tumorale étant le meilleur témoin de son incapacité à éliminer le cancer. Le maintien de cette immunomodulation, de cette anergie du système immunitaire par le cancer est un élément clé de la progression cancéreuse.
Les multiplications cellulaires successives entrainent une augmentation de volume de la tumeur cancéreuse dont la croissance et le maintien de la prolifération sont dépendants d'un approvisionnement suffisant en oxygène et en nutriments, et donc de la vascularisation de la tumeur. Pour assurer ces apports, les cellules cancéreuses favorisent une néo-angiogénèse, c'est-à-dire la formation de nouveaux capillaires dans le stroma tumoral, indispensables pour autoriser une croissance au-delà de 1 à 2 mm de tumeur. Ces nouveaux vaisseaux sont néanmoins de structure anormale, dilatés, fragiles et connectés entre eux de façon aléatoire, ce qui peut compromettre les apports et la survie de certaines cellules tumorales qui évoluent alors vers la nécrose.
La progression cancéreuse se poursuit avec infiltrations successives des différents constituants d'un organe, parfois jusqu'à traverser l'ensemble de l'épaisseur de l'organe et à atteindre par contiguïté des organes de voisinage ou une cavité telle qu'une cavité pleurale, péritonéale, méningée, articulaire avec ainsi un essaimage des cellules cancéreuses dans cette cavité. Cette progression occasionne également la rencontre des cellules cancéreuses avec des structures vasculaires, néo-vaisseaux ou vaisseaux de l'organe préexistants, favorisant ainsi le passage des cellules cancéreuses dans la circulation et leur essaimage à distance du foyer tumoral primitif.
Extension à distance du cancer : dissémination métastatique
La migration des cellules tumorales dans les vaisseaux peut concerner des cellules isolées ou des amas cellulaires sous forme d'emboles tumoraux, dont certains pourront former une nouvelle tumeur à distance dite métastase ou tumeur secondaire (par opposition à la tumeur primitive) (cf. figure 06.02). Elle nécessite différentes étapes que toute cellule cancéreuse n'est pas capable d'enchaîner et est ainsi possible uniquement pour un faible nombre de cellules par rapport à l'ensemble des cellules constituant une tumeur. Pour former une métastase, une cellule doit en effet se détacher de la tumeur et envahir la matrice extra-cellulaire, migrer à travers la paroi vasculaire (intravasation), survivre dans la circulation, migrer à l'extérieur de la paroi vasculaire (extravasation) puis survivre et proliférer dans un nouvel organe.
Cette migration peut se produire au sein de la circulation lymphatique et conduira les cellules cancéreuses en premier lieu dans les ganglions lymphatiques de drainage de la région anatomique infiltrée où elles formeront des métastases ganglionnaires (en cas de survie, d'implantation et de poursuite de la prolifération cellulaire dans le ganglion).
La migration des cellules cancéreuses peut également concerner la circulation sanguine (d'emblée ou suite au déversement lymphatique dans la circulation générale) et ainsi occasionner la survenue de métastases dans des organes à distance. La localisation de ces métastases hématogènes sera fonction du mode drainage veineux de l'organe atteint par le cancer et du premier filtre capillaire d'aval que rencontreront les cellules cancéreuses ayant migré dans le sang : un drainage veineux de type cave (supérieur ou inférieur) favorisera les métastases pulmonaires, un drainage veineux de type porte (cancers digestifs) des métastases hépatiques et un drainage veineux de type pulmonaire (cancer pulmonaire) des métastases ubiquitaires par passage direct dans la grande circulation (Figure 06.03). Durant leur migration sanguine, les cellules tumorales, soumises à des contraintes environnementales majeures liées à la circulation, interagissent avec les éléments sanguins qui pourront avoir un rôle protecteur (ex. : plaquettes) ou d'élimination (ex : leucocytes type cellules Natural Killer NK ou lymphocytes T cytotoxiques). Au final, peu de cellules tumorales demeureront viables : sur les milliers de cellules tumorales circulantes, peu permettront le développement final de véritables métastases dans des organes distants. Les sites de prédilection des métastases varieront d'un type de cancer à un autre, l'implantation des cellules cancéreuses et leur survie n'étant pas strictement liées à un seul mécanisme mécanique d'embole mais étant influencées par l'expression de molécules d'adhérence et de facteurs de croissance à la fois par les cellules tumorales et par les cellules de l'organe cible, favorisant ou non l'implantation d'un type de cellule cancéreuse donné dans cet organe (on parle de phénomène d'adressage ou de « homing »).
En cas de migration de cellules cancéreuses viables (la majorité des cellules tumorales circulantes meurent en fait par apoptose), de succès de leur implantation tissulaire, des métastases se développeront dans les organes colonisés. Ces métastases subiront le même type de contraintes que la tumeur primitive : nécessité d'échappement au système immunitaire, néoangiogénèse conditionnant la croissance tumorale, mais aussi en termes de poursuite du processus multi-étapes d'expansion clonale des cellules tumorales, qui sélectionnera les cellules cancéreuses dont les caractéristiques sont les plus adaptées pour leur permettre de se multiplier dans ces nouveaux organes et tissus.
Le développement de métastases peut être synchrone de l'évolution de la tumeur primitive, voir révélateur de l'existence du cancer, mais également se produire plusieurs années après son traitement initial et une longue période sans maladie détectable. Les cellules cancéreuses peuvent en effet demeurer en état de « dormance », c'est-à-dire échappant à l'apoptose mais sans activité proliférative, sans maladie cancéreuse détectable cliniquement ou en utilisant des examens paracliniques d'imagerie ou de biologie. Ce n'est que lorsque l'activité de prolifération cellulaire sera à nouveau possible et que la ou les tumeurs secondaires auront à leur tour atteint une taille suffisante que l'évolution de la maladie cancéreuse redeviendra patente. Cette évolutivité potentielle très à distance du traitement de la maladie initiale et même en cas de rémission jugée complète justifie la surveillance dans le temps des patients ayant un antécédent de cancer.
Outre les voies de dissémination lymphatiques et sanguines qui sont les plus fréquentes, certaines tumeurs peuvent disséminer par d'autres « autoroutes », comme par exemple la cavité péritonéale pour les carcinomes ovariens, les voies urinaires pour les tumeurs vésicales, le canal rachidien pour les glioblastomes.
Suivant le type tumoral, les voies de dissémination peuvent être multiples (exemple : métastases ganglionnaires et hépatiques d'un adénocarcinome colique) ou au contraire très restreintes. La connaissance de ce potentiel naturel d'un type tumoral peut avoir des conséquences cliniques majeures. Ainsi la résection chirurgicale d'un carcinome gastrique doit toujours être associée à un curage ganglionnaire en raison de la dissémination lymphatique fréquente, alors que le curage n'a aucun intérêt dans la résection d'une GIST (tumeur stromale gastro-intestinale) gastrique car ce sarcome peut disséminer par voie sanguine ou péritonéale mais jamais ganglionnaire.
Régression du cancer
La progression de la maladie cancéreuse est parfois émaillée de phénomènes de régression tumorale qui peuvent survenir même en dehors de toute intervention thérapeutique et intéresser tout ou une partie d'une tumeur et une ou plusieurs localisations tumorales, qu'elles soient primitives ou métastatiques. En effet, toute rupture locale ou systémique de la tolérance des cellules cancéreuses par le système immunitaire peut induire leur élimination aboutissant à une régression tumorale. Ce phénomène est ainsi bien décrit dans la régression de certains cancers favorisés par l'immunodépression, à l'occasion de la restauration des fonctions immunitaires. Cette régression tumorale est aussi observée au sein de tumeurs bien visibles (puisque cutanées) que sont les mélanomes, dont la preuve de la régression tant clinique (régression-disparition d'une lésion cutanée pigmentée) qu'histopathologique est parfois indiscutable (Figure 06.04). Toutefois, régression/disparition de la tumeur cancéreuse primitive ne signifie pas forcément disparition de toutes les cellules cancéreuses au niveau systémique, cette différence contribuant notamment à la notion de « cancer de primitif inconnu », c'est-à-dire de lésions cancéreuses de révélation d'emblée métastatique sans que les investigations cliniques ni paracliniques ne puissent mettre en évidence le foyer tumoral primitif.
Dans l'histoire naturelle du cancer, la régression complète spontanée d'une maladie cancéreuse cliniquement patente demeure néanmoins très rare. La régression de lésions précancéreuses voir de cancers débutants est certainement plus fréquente et sans traduction clinique, sous-tendue par l'efficience du système immunitaire de l'hôte à reconnaître et éliminer ces cellules anormales.
Classification TNM
La prise en charge d'un patient atteint de cancer nécessite de déterminer et de suivre le stade de l'évolution de « l'histoire naturelle de son cancer » dans le but d'établir un pronostic et de guider l'attitude thérapeutique. Cette stadification est codifiée par la classification TNM, qui est de loin le plus communément utilisée dans le monde. On classera ainsi :
• le niveau d'invasion locale (paramètre T) : se fonde sur la taille de la tumeur primitive et/ou son extension aux tissus et organes de voisinage. De Tis pour une lésion in situ à T4 pour une lésion envahissant des organes adjacents ;
• l'extension métastatique régionale lymphatique ganglionnaire (paramètre N) : N0 en cas d'absence de métastase ganglionnaire retrouvée, N > 0 en fonction du nombre de ganglions régionaux métastatiques ;
• les métastases viscérales à distance (paramètre M) : M0 = pas de métastase à distance, M1 en cas de métastase dans un organe distant.
La combinaison de ces paramètres pT, N et M permettra de définir le stade d'évolution du cancer, du stade I le plus local et de meilleur pronostic au stade IV le plus avancé et de plus mauvais pronostic.
Le score TNM est précédé de la lettre c si l'évaluation du stade est clinique ou de la lettre p si elle est réalisée après examen anatomo-pathologique ("p" pour pathological). Exemple : adénocarcinome colique stade pT4aN1bMX (WHO 8e édition), le pathologiste a détecté une infiltration tumorale de la séreuse péritonéale (pT4a) et de 2 ou 3 ganglions (N1b), mais ignore s'il existe des métastases à distance (MX). Le score TNM permet ensuite de déterminer le stade (ex : adénocarcinome colique T3N0M0 = stade IIA, ou T3N1aM0 = stade IIIB).
Si l'évaluation du stade est faite après un traitement (exemple : radio- ou chimiothérapie), le score TNM est précédé de la lettre y. Par exemple, un adénocarcinome rectal réséqué après radiothérapie aura un score ypT0N1a s'il ne persiste plus de tumeur primitive identifiable et qu'un seul ganglion régional est envahi.
Après une résection chirurgicale, le stade d'une tumeur doit être complété par une évaluation de la qualité de la résection, qui est exprimée par la lettre R, suivie des chiffres 0 (exérèse complète), 1 (envahissement microscopique des limites) ou 2 (envahissement macroscopique des limites).
Les classifications du stade TNM sont actualisées régulièrement (la 8e édition date de 2018). Aussi, il est important d'indiquer le référentiel utilisé lorsque l'on indique le stade TNM d'une tumeur. Par exemple, un adénocarcinome de l'estomac ayant envahi la sous-séreuse était classé « T2b » selon la 6e édition et « T3 » selon la 7e édition.
• Une condition précancéreuse est un état clinique associé à un risque significativement accru de survenue de cancer.
• Une lésion précancéreuse est une lésion histopathologique détectable avant l'apparition d'un cancer. Les lésions pré-cancéreuses sont principalement observées dans les épithéliums où les anomalies cyto-architecturales réalisées prennent le nom de dysplasie épithéliale ou de néoplasie intra-épithéliale.
• Conditions et états pré-cancéreux prédisposent au développement d'un cancer à travers un processus multi-étapes qui se poursuit durant toute l'évolution du cancer.
• Le cancer forme une masse cellulaire tumorale infiltrant le tissu (et dépassant la lame basale pour les cancers développés aux dépens des épithéliums) : c'est la phase d'invasion locale.
• La progression du cancer est étroitement dépendante des capacités du tissu et de l'hôte où il se développe à assurer la croissance (angiogénèse) et la non-élimination (système immunitaire) des cellules cancéreuses.
• L'analyse de l'évolution loco-régionale et à distance métastatique lymphatique et hématogène du cancer permet d'en établir le pronostic (classification pTNM) et de guider la thérapeutique.